Особенности лимфоцитарного микроокружения в метастазирующей увеальной меланоме

Введение. Увеальная меланома — злокачественное новообразование сосудистого тракта глаза. Предотвращение метастазирования данной опухоли является одной из главных задач увеличения показателей безрецидивной выживаемости пациентов. Несмотря на выраженную иммуносупрессивную активность клеток увеальной меланомы, ее лимфоцитарное микроокружение оказывает свое противоопухолевое воздействие.

Цель исследования — сравнить лимфоцитарное микроокружение первичных увеальных меланом и отдаленных метастазов (в печень).

Материалы и методы. Исследован тканевой материал меланомы хориоидеи после энуклеации и материал метастазов опухоли за период 2013-2018 гг. Проведено иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров CD8, СD4, СD56 с целью качественной и количественной оценки лимфоцитов в строме опухоли.

Результаты. Обнаружены различия в лимфоцитарной инфильтрации стромы увеальной меланомы и ее отдаленных метастазов. Статистически значимо большее представительство CD4, СD8-лимфоцитов и CD56 клеток в метастазах опухоли, чем в тканевых образцах первичной меланомы, с преобладанием CD4-лимфоцитов. Между количеством CD4-лимфоцитов и СD8-лимфоцитов зарегистрирована прямая высокая по силе корреляционная связь.

Обсуждение. Злокачественные клетки активно модифицируют свое клеточное и стромально-сосудистое окружение, обеспечивая себе активный рост и размножение. Вопрос об иммунной реактивности клеток окружения в отношении увеальной меланомы остается дискуссионным. По нашим данным, согласующимся с рядом других работ, клетки увеальной меланомы не полностью уклоняются от иммунного ответа организма. Таким образом, определение возможных точек противоопухолевого воздействия может базироваться на подробном изучении микроокружения увеальной меланомы.

Выводы. Обнаруженный в ходе нашего исследования выраженный лимфоцитарный инфильтрат в метастазах увеальной меланомы, по сравнению с первичной опухолью, указывает на активную иммунную реакцию организма на опухоль. Результаты нашей работы подтверждают важность дальнейшего изучения иммуноопосредованного противоопухолевого воздействия на увеальную меланому и необходимость исследования возможных подходов к иммунотерапии.

1. Classification of tumours of the eye / edit. H. E. Grossniklaus, C. G. Eberhart, T. T. Kivela ; WHO. – 4th edition. – Lyon : IARC. – 2018. – 228 р.

2. Folberg, R. The prognostic value of tumor blood vessel morphology in primary uveal melanoma // Ophthalmology. – 1993. – Vol. 100 (9). – Р. 1389-98.

3. Makitie, T. Microvascular loops and networks as prognostic indicators in choroidal and ciliary body melanomas // J Natl Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91 (4). – Р. 359-67.

4. Chen, X. Uveal melanoma cell staining for CD 34 and assessment of tumor vascularity // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2002. – Vol. 43 (8). – Р. 2533-9.

5. Foss, A. J. Microvessel count predicts survival in uveal melanoma // Cancer Res. – 1996. – Vol. 56 (13). – Р. 2900-3.

6. Makitie, T. Microvascular density in predicting survival of patients with choroidal and ciliary body melanoma / Invest Ophthal.Vis Sci. – 1999. – Vol. 40 (11). – Р. 2471-80.

7. Effect of Genistein on vasculogenic mimicry formation by human uveal melanoma cells / Cong R., Sun Q., Yang L. [et al.] // Exp Clin Cancer Res. – 2009. – Vol. 28 (1). – Р. 124. – Doi: 10.1186/1756-9966-28-124.

8. Maniotis, A. J. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry / A. J. Maniotis, R. Folberg, A. Hess // Am J Pathol. – 1999. – Vol. 155. – Р. 739-752.

9. Burnet, M. Cancer – a biological approach: III. Viruses associated with neoplastic conditions. IV. Practical applications // Br Med Journal. – 1957. – Vol. 1 (5023). – Р. 841-847.

10. Thomas, L. Delated hypersensitivity in health and disease. In: Cellular and humoral aspects of the hypersensitive states // Hoeber-Harper. – 1959. – P. 529-532.

11. Zhang, S. The functional and prognostic implications of regulatory T-cells in colorectal carcinoma / S. Zhang., J. Kelaria, J. Kerstetter // Journal Gastrointest. Oncol. – 2015. – Vol. 6. – Р. 307.

12. Expression of PD-L1 and presence of CD8-positive T cells in pre-treatment specimens of locally advanced cervical cancer / E. K. Enwere, E. N. Kornaga, M.Dean [et al.] // Modern Pathology. – 2017. – Vol. 30, № 4. – Р. 577. – Doi: 10.1038/ modpathol.2016.221.

13. Abbott, М. Cancer and the Immune System: The History and Background of Immunotherapy / М. Abbott, Y. Ustoyev // Seminars in Oncology Nursing. – 2019. – Vol. 35 (5). – Р. 150923. – Doi: 10.1016/j.soncn.2019.08.002.

14. Antigen — specific active immunotherapy for ovarian cancer / S. T. Paijens, N. Leffers, T. Daemen [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. – 2018. – Vol. 9 (9). – Р. CD007287. – Doi.org/10.1002/14651858.CD007287.

15. Differential Activity of Nivolumab, Pembrolizumab and MPDL3280A according to the Tumor Expression of Programmed Death-Ligand-1 (PD-L1): Sensitivity Analysis of Trials in Melanoma, Lung and Genitourinary Cancers / L. Carbognin, S. Pilotto, M. Milella [et al.] // PloS One. – 2015. – Vol. 10 (6). – e0130142. – Doi:10.1371/journal.pone.0130142.

16. Kim, D. W. Immunotherapy for Uveal Melanoma // D. W. Kim, J. Anderson, S. P. Patel // Melanoma Manag. – 2016. – Vol. 3 (2). – Р. 125-135. – Doi: 10.2217/mmt-2015-0006.

17. Jindal, V. Role of immune checkpoint inhibitors and novel immunotherapies in uveal melanoma / Chin Clin Oncol. – 2018. – Vol. 7 (1). – Р. 8. – Doi: 10.21037/cco.2018.01.05.

18. A phase 2 study of tremelimumab in patients with advanced uveal melanoma / A. M. Joshua, J. G. Monzon, C. Mihalcioiu [et al.] // Melanoma Res. – 2015. – Vol. 25. – Р. 342-7. – Doi: 10.1097/CMR.0000000000000175.

19. Anti-PD-1 antibodies in metastatic uveal melanoma: a treatment option? / C. Bender, A. Enk, R. Gutzmer, J. C Hassel // Cancer Med. – 2017. – Vol. 6. – Р.1581-6. – Doi: 10.1002/cam4.887.

20. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies / A. P. Algazi, K. K. Tsai, A. N. Shoushtari [et al.] // Cancer 2016. – 122. – Р. 3344-53. – Doi: 10.1002/cncr.30258.

21. The use of pembrolizumab for the treatment of metastatic uveal melanoma / L. A. Kottschade, R. R. McWilliams, S. N. Markovic [et al.] // Melanoma Res. – 2016. – Vol. 26. – Р. 300-3. – Doi: 10.1097/CMR.0000000000000242.

22. Activity of anti-PD1 drugs in uveal melanoma patients / S. Piperno-Neumann, V. Servois, P. Mariani [et al.] // Journal of Clinical Oncology. – 2016. – Vol. 34. –15. – Р. 9588.

23. Clinical activity and safety of pembrolizumab in ipilimumab pre-treated patients with uveal melanoma / I. Karydis, P. Y. Chan, M. Wheater [et al.] // Oncoimmunology. – 2016. – Vol. 5. – Р. e1143997. – Doi: 10.1080/2162402X.2016.1143997.

24. Anti-PD1 treatment in metastatic uveal melanoma in the Netherlands / M. K. van der Kooij, A. Joosse, F. M. Speetjens [et al.] // Acta Oncol. – 2017. – Vol. 56. – Р.101-3. – Doi: 10.1080/0284186X.2016.1260773.

25. Identification of an immunogenic subset of metastatic uveal melanoma / L. D. Rothermel, A. C. Sabesan, D. J. Stephens [et al.] // Clin Cancer Res. – 2016. – Vol. 22. – Р. 2237-49. – Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2294.

26. Javed, A. Role of Natural Killer Cells in Uveal Melanoma / A. Javed, M. Milhem // Cancers (Basel). – 2020. – Vol. 12 (12). – Р. 3694. – Doi: 10.3390/cancers12123694.

27. Impact of macrophages on tumor growth characteristics in a murine ocular tumor model / M. M. Stei, K. U. Loeffler, C. Kurts [et al.] // Exp Eye Res. – 2016. – Vol. 151. – Р. 9-18. – Doi: 10.1016/j.exer.2016.07.008.

28. Tumor-infiltrating macrophages (CD68(+) cells) and prognosis in malignant uveal melanoma / T. Makitie, P. Summanen, A. Tarkkanen, T. Kivelä // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2001. – Vol. 42 (7). – Р. 1414-21.

29. Райхлин, Н. Т. Пролиферативная активность, степень злокачественности и прогноз при карциноидных опухолях легких / Н. Т. Райхлин, И. А. Букаева, Е .А. Смирнова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – 2012. – Т. 23, № 4. – С. 17–24.

30. Черданцева, Т. М. Патоморфология перитуморозной зоны при раке почки разной степени злокачественности / Т. М. Черданцева, И. П. Бобров, В. В. Климачев // Медицина в Кузбассе. – 2012. – Т. 11, № 1. – С. 27–31.

31. Potential biomarker for checkpoint blockade immunotherapyand treatment strategy / Z. Y. Dong, S. P. Su, R. Q. Liao, [et al.] // Tumour Biol. – 2016. – Vol. 37. –P. 4251-4461.

32. Pembrolizumab as first-line treatment for metastatic uveal melanoma / E. Rossi, M.M. Pagliara, D. Orteschi, [et al.] // Cancer Immunol. Immunother. -2019.-68. – Р. 1179–1185. doi: 10.1007/s00262-019-02352-6.

33. Phase II DeCOG-study of ipilimumab in pretreated and treatment-naive patients with metastatic uveal melanoma / L. Zimmer, J. Vaubel, P. Mohr [et al.] // PLoS ONE. – 2015. – Vol. 10. – Р. e0118564. – Doi: 10.1371/journal.pone.0118564.

34. Niederkorn, J. Y. Ocular Immune Privilege and Ocular Melanoma: Parallel Universes or Immunological Plagiarism? // Front. Immunol. – 2012. – Vol. 3. – 148. – Doi: 10.3389/fimmu.2012.00148.

35. Clinical, Histopathological and Cytogenetic Prognosticators in Uveal Melanoma–A Comprehensive Review / T. Berus, A. Halon, A. Markiewicz [et al.] // Anticancer. Res. – 2017. – 37. – Р. 6541–6549. – Doi: 10.21873/anticanres.12110.

36. Bronkhorst, I. H. Uveal Melanoma: The Inflammatory Microenvironment / I. H. Bronkhorst, M. J. Jager // J. Innate Immun. – 2012. – Vol. 4. – Р. 454–462. – Doi: 10.1159/000334576.

37. Inflammatory cell infiltrates in advanced metastatic uveal melanoma / Y. Krishna, C. McCarthy, H. Kalirai, S. E. Coupland // Hum. Pathol. – 2017. – Vol. 66. – Р. 159–166. – Doi: 10.1016/j.humpath.2017.06.005.

38. The biology of micrometastases from uveal melanoma / N. J. Borthwick, J. Thombs, M. E. Polak [et al.] // J. Clin. Pathol. – 2011. – Vol. 64. – Р. 666–671. – Doi: 10.1136/jcp.2010.087999.

39. Grossniklaus, H. E. Progression of ocular melanoma metastasis to the liver: The 2012 Zimmerman lecture // JAMA Ophthalmol. – 2013. – Vol. 131. – Р. 462-469. – Doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.2547