Анализ токсического действия фторхинолонов на модели лабораторных кроликов

Введение. Фторхинолоны – антибактериальные средства, для которых отмечено развитие кардиотоксичности, гепатотоксичности, нефротоксичности, поражения соединительной ткани. Вероятный механизм развития указанных реакций – нарушение обмена магния. Доступным методом выявления токсичности фторхинолонов в эксперименте на животных является биохимическое исследование крови.

Цель работы – выявить биохимические признаки токсического действия фторхинолонов на модели лабораторных кроликов.

Материалы и методы. В исследование включены 20 кроликов-самцов, рандомизированных на три группы: 6 контрольных животных; 7 кроликов, получавших ципрофлоксацин 150 мг/кг 14 суток; 7 кроликов, получавших левофлоксацин 150 мг/кг 14 суток. В работе были исследованы сывороточные уровни альбумина, аланинаминотрансферазы (маркёры повреждения печени), креатинина (маркёр нефротоксичности), креатинкиназы МВ (маркёр кардиотоксичности), матриксной металлопротеиназы 9 (маркёр повреждения соединительной ткани), сывороточное и плазменное содержание магния. Данные представлены как среднее (стандартное отклонение).

Результаты. В ходе эксперимента сывороточные уровни альбумина, аланинаминотрансферазы и креатинина не изменялись. У кроликов, получавших левофлоксацин, значения активности креатинкиназы МВ были в 2,0–2,5 раза меньше, чем у контрольных животных. Отмечено двукратное увеличение сывороточной концентрации матриксной металлопротеиназы 9 в группе ципрофлоксацина по сравнению с контролем (70,17 (20,88) и 38,10 (16,04) нг/мл соответственно, р = 0,019). Содержание магния не изменилось при использовании обоих фторхинолонов.

Обсуждение. Отсутствие признаков гепатотоксичности и нефротоксичности согласуется с низкой частотой их выявления в клинических и экспериментальных исследованиях. Снижение активности креатинкиназы МВ у получавших левофлоксацин животных не описано в литературе. Увеличение концентрации металлопротеиназы 9 свидетельствует о деструкции соединительнотканных структур. Отсутствие изменения сывороточных и плазменных концентраций магния объясняется функционированием систем, поддерживающих постоянство его содержания в крови.

Заключение. В эксперименте на кроликах не обнаружено биохимических признаков гепато-, нефро- и кардиотоксического действия ципрофлоксацина и левофлоксацина в дозах 150 мг/кг в течение 14 суток; не показано нарушение обмена магния; продемонстрирована способность ципрофлоксацина увеличивать содержание в сыворотке матриксной металлопротеиназы 9 типа. Предложенная модель может использоваться для исследования способов профилактики токсического действия фторхинолонов по отношению к соединительнотканным структурам.

1. Hooper DC, Wolfson JS. The fluoroquinolones: pharmacology, clinical uses, and toxicities in humans. Antimicrob Agents Chemother. 1985;28(5):716−721. https://doi.org/10.1128/AAC.28.5.716.

2. Ушкалова Е.А., Зырянов С.К. Ограничения на применение фторхинолонов при неосложненных инфекциях и проблемы безопасности. Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2017;19(3):208−213.

3. Gorelik E, Masarwa R, Perlman A et al. Fluoroquinolones and cardiovascular risk: a systematic review, meta-analysis and network meta-analysis. Drug Saf. 2019;42(4):529−538. https://doi.org/10.1007/s40264-018-0751-2.

4. Liu X, Ma J, Huang L et al. Fluoroquinolones increase the risk of serious arrhythmias: A systematic review and metaanalysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(44). https://doi.org/10.1097/MD.0000000000008273.

5. Alves C, Mendes D, Marques FB. Fluoroquinolones and the risk of tendon injury: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2019;75(10):1431−1443. https://doi.org/10.1007/S00228-019-02713-1.

6. Yu PH, Hu CF, Liu JW et al. The incidence of collagen-associated adverse events in pediatric population with the use of fluoroquinolones: a nationwide cohort study in Taiwan. BMC Pediatr. 2020;20(1). https://doi.org/10.1186/S12887-020-1962-0.

7. Tomé AM, Filipe A. Quinolones: Review of psychiatric and neurological adverse reactions. Drug Saf. 2011;34(6):465−488. https://doi.org/10.2165/11587280-000000000-00000.

8. Owens RC. Fluoroquinolone-associated dysglycemias: a tale of two toxicities. Pharmacotherapy. 2005;25(10):1291−1295. https://doi.org/10.1592/phco.2005.25.10.1291.

9. Изможерова Н.В., Попов А.А., Бахтин В.М., Маркова Е.В. Поражение аорты при терапии фторхинолонами. Безопасность и риск фармакотерапии. 2021;9(2):69−74. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2021-9-2-69-74.

10. Fralick M, Holbrook A. Oral fluoroquinolone was linked to mitral and aortic regurgitation compared with amoxicillin or azithromycin. Ann Intern Med. 2020;172(2):JC10. https://doi.org/10.7326/ACPJ202001210-010.

11. Bird ST, Etminan M, Brophy JM et al. Risk of acute kidney injury associated with the use of fluoroquinolones. CMAJ. 2013;185(10). https://doi.org/10.1503/CMAJ.121730.

12. Nibell O, Svanström H, Inghammar M. Oral Fluoroquinolone Use and the Risk of Acute Liver Injury: A Nationwide Cohort Study. Clin Infect Dis. 2022;74(12):2152−2158. https://doi.org/10.1093/CID/CIAB825.

13. Pfister K, Mazur D, Vormann J, Stahlmann R. Diminished ciprofloxacin-induced chondrotoxicity by supplementation with magnesium and vitamin E in immature rats. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(3):1022−1027. https://doi.org/10.1128/AAC.01175-06.

14. Stahlmann R, Forster C, Shakibaei M et al. Magnesium deficiency induces joint cartilage lesions in juvenile rats which are identical to quinolone-induced arthropathy. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39(9):2013−2018. https://doi.org/10.1128/AAC.39.9.2013.

15. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. с соавт. Антибиотикотерапия провоцирует дефицит магния. Что делать? Фарматека. 2016;14(327):6−13.

16. Бахтин В.М., Изможерова Н.В., Белоконова Н.А. Комплексообразование фторхинолонов с ионами магния. Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(3):6−12. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2022-3-6-12.

17. Пузанов В.А., Ивушкина Л.В., Прийма К.П., Сахарова О.С. Ретроспективный анализ распространенности микроорганизмов, резистентных к критически важным антибактериальным препаратам. Уральский медицинский журнал. 2018;8(163):107−112. https://doi.org/10.25694/URMJ.2018.05.66.

18. Гуськова Т.А., Хохлов А.Л., Романов Б.К. с соавт. Безопасность Лекарств: От Доклиники к Клинике. Москва−Ярославль: ООО «Фотолайф». 2018. с. 81.

19. Förster C, Schwabe R, Lozo E et al. Quinolone-induced arthropathy: Exposure of magnesium-deficient aged rats or immature rats, mineral concentrations in target tissues and pharmacokinetics. Arch Toxicol. 1997;72(1):26−32. https://doi.org/10.1007/s002040050464.

20. Yu L, Pragay DA, Chang D, Wicher K. Biochemical parameters of normal rabbit serum. Clin Biochem. 1979;12(3):83−87. https://doi.org/10.1016/S0009-9120(79)80071-5.

21. Wolford ST, Schroer RA, Gohs FX et al. Reference range data base for serum chemistry and hematology values in laboratory animals. J Toxicol Environ Health. 1986;18(2):161−188. https://doi.org/10.1080/15287398609530859.

22. Leineweber C, Müller E, Marschang RE. Blood reference intervals for rabbits (Oryctolagus cuniculus) from routine diagnostic samples. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2018;46(6):393−398. https://doi.org/10.1055/s-0038-1677403.

23. Hein J, Hartmann K. Labordiagnostische Referenzbereiche bei Kaninchen. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2003;31(5):321−328. https://doi.org/10.1055/s-0037-1622371.

24. Абрашова Т.В., Гущин Я.А., Ковалева М.А. с соавт. СПРАВОЧНИК. Физиологические, Биохимические и Биометрические Показатели Нормы Экспериментальных Животных. СПб ; Изд-во «ЛЕМА» : 2013. С. 45−57.

25. Inage F, Kato M, Yoshida M et al. Lack of nephrotoxic effects of the new quinolone antibacterial agent levofloxacin in rabbits. Arzneimittelforschung. 1992;43(43A):395−397.

26. Mirakabadi AZ, Sarzaeem A. Level of Serum Enzymes and Electrocardiogram in Healthy Rabbits after Injection of ICD85 as an Anticancer Agent. Iran Biomed J. 2015;19(4):206−213. https://doi.org/10.7508/IBJ.2015.04.003.

27. Zhao Z, Chen Y, Wu B et al. Study of necrotic apoptosis by pulsed electric field ablation in rabbit left ventricular myocardium. Front Cardiovasc Med. 2022;9. https://doi.org/10.3389/FCVM.2022.1012020.

28. Abdelrady AM, Zaitone SA, Farag NE et al. Cardiotoxic effect of levofloxacin and ciprofloxacin in rats with/without acute myocardial infarction: Impact on cardiac rhythm and cardiac expression of Kv4.3, Kv1.2 and Nav1.5 channels. Biomed Pharmacother. 2017;92:196−206. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.05.049.

29. Pispirigos K, Chrysanthopoulos K. Evaluation of cardiac subacute toxicity of ciprofloxacin in rats using serum biochemical parameters. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 2001;51(7):582−587. https://doi.org/10.1055/s-0031-1300083.

30. Bennett AC, Bennett CL, Witherspoon BJ, Knopf KB. An evaluation of reports of ciprofloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin-association neuropsychiatric toxicities, long-term disability, and aortic aneurysms/dissections disseminated by the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency. Expert Opin Drug Saf. 2019;18(11):1055−1063. https://doi.org/10.1080/14740338.2019.1665022.

31. Guzzardi DG, Teng G, Kang S et al. Induction of human aortic myofibroblast-mediated extracellular matrix dysregulation: A potential mechanism of fluoroquinolone-associated aortopathy. J Thorac Cardiovasc Surg. 2019;157(1):109−119.e2. https://doi.org/10.1016/J.JTCVS.2018.08.079.

32. Rabkin SW. The Role Matrix Metalloproteinases in the Production of Aortic Aneurysm. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;147:239−265. https://doi.org/10.1016/BS.PMBTS.2017.02.002.

33. Tsai WC, Hsu CC, Chen CPC et al. Ciprofloxacin up-regulates tendon cells to express matrix metalloproteinase-2 with degradation of type I collagen. J Orthop Res. 2011;29(1):67−73. https://doi.org/10.1002/JOR.21196.

34. Gopalakrishnan C, Bykov K, Fischer MA et al. Association of fluoroquinolones with the risk of aortic aneurysm or aortic dissection. JAMA Intern Med. 2020;180(12):1596−1605. https://doi.org/10.1001/JAMAINTERNMED.2020.4199.

35. Lozo E, Riecke K, Schwabe R et al. Synergistic effect of ofloxacin and magnesium deficiency on joint cartilage in immature rats. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(6):1755−1759. https://doi.org/10.1128/AAC.46.6.1755-1759.2002.

36. Трисветова Е.Л. Дефицит магния и сердечно-сосудистые заболевания: время действовать. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015;10(1):99−105. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2014-10-1-99-105.

37. Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю. с соавт. О диагностике дефицита магния. Часть 1. Архивъ внутренней медицины. 2014;2(16):5−10.